课堂笔记 | 预则立，不预则废——从临床研究的过去看现在和未来

作为项目首个模块“临床研究管理导论”，本次课程从临床研究的发展历程入手，带领学员进一步熟悉临床研究在新药研发上市过程中的作用，深入理解临床研究管理的内涵和理念及与其他相关学科和职能部门的关系，学习国内外对临床试验监管的要求，并展望临床开发的未来前景。教授们四天的精彩讲授指导学员们从宏观上了解了临床研究的思路及在新药研发中的重要意义，对课程后续模块的学习奠定了基础。

今天我们临床研究管理班的学习委员张晓侠同学，为大家带来首篇学习体会的分享。

作者简介

张晓侠

上海景泽生物技术有限公司

医学部 临床总监

2000年获东南大学临床医学本科学位，2004年获北华大学内科学硕士学位。在医药行业积累二十年工作经验，曾在南京南钢医院担任住院医生，现任上海景泽生物技术有限公司医学部临床总监。希望通过临床研究管理课程进行一次系统的学习，提高临床开发整体思路，达到对药物临床开发更高层面的考虑，更好地控制每一个研究环节的风险。

九月的北京，天高气爽。在这小学、中学和大学开学的季节，我们临床研究管理首期班的学员们，从祖国各地，怀揣着对知识的热切和渴望，汇聚到亦弘课堂。在首个模块课程学习中，课程教授们讲授了一些新药开发的背景故事，以及系统性的临床试验历史。对个人今后在医学考量方面增加了更多纬度，确实起到了打破已有定性思维的作用，对今后医学学科上的认知和思维都有一个提升。

“科学、稳健、可重复”是临床试验方法学发展所遵循的不二法

药物临床试验的发展，是人类探索和寻求治疗方法提高人类生存质量和延长寿命的血泪史，这样说一点都不为过。人类的伟大在于面对自然或人为灾难后的思考和前进，以及相配套的政策法规的变革和发展。二甘醇悲剧催生了新药申请流程， FDA要求制药企业必须证明药物的安全性才能上市销售； 1961年，欧洲各地出现了成千上万的“海豹儿”，就是这惨绝人寰的反应停事件，犹如背后的推手使FDA作为新药的监管者又向前跨越一大步：新药申请上市必须提交安全和有效性数据。我们今天药物研发的法律法规环境，都是在“流着血”的道路上催生的，同时也为我们的研发制定了方寸和规尺。

需求的驱动，最初都是盲目的，缺乏方法和控制。但随着社会进步和需求的提升，方法学逐渐深入，以求需求得以满足的结果是科学的、可重复的和稳健的。药物临床试验方法学的发展上，也遵循这一不二法则。

自1747年James进行的坏血病试验，方法学就逐步进入疾病研究领域，从该试验中我们看到了方案设计中因素控制的影子：受试者，分组、对照和干预措施。1898年Johannes主持的血清治疗白喉试验，该试验按照受试者入院日期隔日交替分组，是随机分组方法学的萌芽。

今天，绝大多数药物临床试验均采用随机、双盲、对照来控制偏倚，目的即使结果更稳健。

预则立，不预则废

法律法规为“预”设立了标尺，统计学为“预”提供了方法和工具

除了在药物临床试验设计方法学的控制（前瞻性有计划的控制）外，在药物开始临床试验前，最关键一步是要有明确的目标，制定整个临床开发计划和路径。药物临床开发计划，就如城市发展规划的蓝图，处于战略高地。

一个新化合物实体进入临床试验，研发人员应非常熟悉该新化合物实体所针对疾病情况，如疾病流行病学、病因、疾病发生发展的病理生理、临床实践以及上述要素是否存在国家和地区差异，同时需深入了解新分子实体药物包括CMC和临床前资料，针对所涉及市场和同类适应症临床试验开展情况也要给予充分重视并详细分析竞品情况。只有这样，才能制定切实可行精细化到具体项目的药物临床试验开发计划，才能真正起到预见和指导其执行并推动整个项目的进展。

比如，2017年9月14日FDA批准的贝伐珠单抗生物类似药ABP215（MVASI），申办方在临床开发中根据FDA和EU不同国家和地区监管政策的不同制定该类似药的全球开发策略。

再如，临床研究20110216是一项I期临床药理学研究，受试者为健康男性（考虑研究药物对生殖系统的危害如可能引起卵巢衰竭甚至导致不孕），3臂设计（ABP215：贝伐珠单抗（美国）：贝伐珠单抗），给药剂量为3mg/kg（1-10mg/kg为线性药代动力学特征），上述几点的设计均是基于生物类似药开发指导原则：敏感人群、敏感给药剂量，同时在I期配合全球的开发策略进行桥接试验，验证ABP215与贝伐珠单抗（美国/欧洲）以及贝伐珠单抗（美国）/贝伐珠单抗（欧洲）三者之间均为等效。

以相似性验证逐步推进为基础，在I期等效成功后，安进开展了III期有效性的等效性试验，采用的是ABP215与贝伐珠单抗1:1比对。2016年11月安进公司先后向FDA和EU提交了上市申请，基于不同适应症中的药物作用机制相同、CMC中100多个属性的比对高度相似、临床前研究各项结果的高度相似、临床药理学PK高度相似、有效性和安全性的高度相似，2017年9月13日FDA召开专家咨询会全票通过，2017年9月14日 FDA批准其首个抗肿瘤药的生物类似药MVASI（ABP215）。基于上述原因，安进公司获得了贝伐珠单抗的5个适应症（除卵巢癌外）。这是FDA竞争法案的胜利、科学的胜利、严谨的胜利、计划和策略的胜利。

在亦弘课堂，大师们传道授业解惑、指点迷津，某一个音符也许就击中工作中的死结，让人豁然开朗别有洞天，天空分外湛蓝。

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